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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“阳”了之后疯狂喝水？警惕水中毒******
“阳”了就要多喝水
是大家近期常听到的治“阳”妙招
然而，最近一段时间
不少人因喝水过量
导致“水中毒”
被送到医院进行抢救
可见喝水也不能乱喝
否则还未转阴先中毒
对身体造成更大伤害
那么，什么是“水中毒”？
如何科学喝水？
喝水也能中毒？
“水中毒”又称稀释性低钠血症。正常情况下，身体中细胞内外的钠离子浓度处于平衡状态。当水的摄入量远远超过排出量时，过多的水分就会滞留在身体中，导致血浆被稀释，从而使血浆中的钠离子浓度降低，这种现象就是“水中毒”。
图源：中国家庭报
当水中毒时，细胞外的钠离子浓度比细胞内的更低，为了维持细胞内外的浓度平衡，细胞外的水分会流向细胞内，导致细胞膨胀。
如果脑部细胞发生膨胀，大脑是由坚硬的脑骨固定和包裹的，脑组织就会受到挤压。因此，轻者会出现虚弱、头晕、腹胀、头痛、恶心、呕吐等症状，严重者可出现脑水肿、癫痫发作、意识模糊、昏迷和死亡等情况。
怎么正确喝水？
对于健康人群来说，24小时内喝水量达到3-4升以上，就可能造成水中毒。喝水讲究适可而止，而不是无限制地饮水。而对于慢性肾脏患者、心血管疾病患者，更需要合理控制饮水量。
《中国居民膳食指南（2022）》建议，日常要做到足量饮水，少量多次。人每天都需要摄入一定量的水以维持身体机能。在温和气候条件下，低身体活动水平成年男性每天需喝水1700毫升，成年女性每天喝水1500毫升。
图源：摄图网
夏天或大量出汗时，补水要遵循先快后慢、分次补充、量出为入三个原则。专家介绍，可根据气温高低，每天喝1.5升—2升水，出汗较多时可适当补充一些盐水。
如果仅出现“水中毒”轻症症状，可以喝少量淡盐水，一般控制在200毫升，并尽快排尿，直到症状消失。如果出现神志不清，应立刻就医处理。需要注意的是，含电解质的运动饮料并不能防止低钠血症的发生，因为这些饮料中的大多数电解质渗透压都比血液中的渗透压更低。
图源：摄图网
如果吃这些药，别着急喝水！
生病时喝水还需要注意服用的药物
很多人认为服药就应该多喝水
来减轻肾脏负担
有助排泄毒物
但偏偏有些药服用后却要少喝水
甚至不喝水
比如以下这几类药
图源：摄图网
1、止咳药
止咳糖浆、甘草合剂等药物需黏附在发炎的咽喉部而发挥作用，喝水过多会将药物冲掉，降低药效。一般建议服用此类药物后10分钟内不要饮水。
2、需要含服的药物
比如硝酸甘油、麝香保心丸等，不可直接用水吞咽，而是要通过舌下含服，让毛细血管吸收。服用后30分钟内也不宜喝水。
图源：摄图网
3、口含片
如西地碘含片、复方草珊瑚含片、银黄含片等，含服时要把药片置于舌根部，并尽量贴近咽喉处，使药物保持较高的局部浓度。建议含服后30分钟内尽量不要喝水。
4、治疗胃病的一些药物
比如胃黏膜保护剂（硫糖铝、果胶铋等），服用后在胃中会形成保护膜，因此服药1小时内尽量不要喝水，以免保护膜被水稀释。需要直接嚼碎吞服的胃药，也不要多喝水，以防止破坏形成的保护膜。
一些苦味健胃药，如复方龙胆酊等，是通过苦味刺激舌部味觉感受器及末梢神经，促进唾液和胃液分泌，起到增加食欲的作用。因此服用时不光要少喝水，服后也不要漱口。
图源：摄图网
5、抗利尿药
该类药物（加压素、去氨加压素）服药期间应限制饮水，否则可能会引起水潴留或低钠血症等。
6、缓解腹泻的药物
比如蒙脱石散，服用后如果喝过多的水，会影响药物对消化道内病毒病菌的固定和抑制。一般该类药物说明书会明确标明药物与水的服用比例。建议将药物倒入半杯温开水（约50毫升）中混匀快速服完即可。
除了生病，平常也要注意在适当的时候适度饮水！要养成主动饮水的习惯，不要等到口渴时才喝水。喝水有四个最佳时间：每天清晨起床后、上午10时左右、下午3~4时和晚上就寝前。
最后提醒
喝水的最佳方式是少量多次
小口慢饮
每次200毫升左右
不建议一次喝500毫升以上
资料来源：央视新闻、中国家庭报、极目新闻
整理：董小娴
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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